(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210360061.3 (22)申请日 2022.04.06 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114574587 A (43)申请公布日 2022.06.03 (73)专利权人 北京莱盟君泰国际医疗技 术开发 有限公司 地址 100000 北京市北京经济技 术开发区 经海三路3 5号院4号楼4层 (72)发明人 徐建锋　张慧珍　李典格　张泽跃　 张超　李清华　 (74)专利代理 机构 成都顶峰专利事务所(普通 合伙) 51224 专利代理师 钱学宇 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) C12N 15/11(2006.01)(56)对比文件 CN 1922490 A,20 07.02.28 CN 109952313 A,2019.0 6.28 CN 111108389 A,2020.0 5.05 CN 111584008 A,2020.08.25 EP 38624 41 A2,2021.08.1 1 刘益等.SEPT9甲基化与多种血清肿瘤标志 物对结直肠癌诊断价 值的比较. 《中国中西医结 合消化杂志》 .2020,(第0 5期), Raju Kandimal la等.EpiPanGI Dx: A cell-free DNA methylati on fingerprint for the early detecti on of gastrointestinal cancers. 《Cl inical Cancer Researc h》 .2021, 第27卷(第22期), 邓子昂等.血浆Septi n9甲基化和血清C EA联 合检测在结直肠癌诊断中的临床意 义. 《现代医 药卫生》 .2020,(第1 1期), 审查员 陈依晗 (54)发明名称 一种用于结直肠癌检测的标记物组合物及 其应用 (57)摘要 本发明公开了一种用于结直肠癌检测的标 记物组合物及其应用， 属于生物检测技术领域。 该标记物组合物是通过与结直肠癌诊断相关的 三种蛋白标记物与血浆游离DNA甲基化生物标记 物组合,能够使用离体血液样 本区分良性肠道息 肉与恶性结直肠癌肿瘤。 鉴于离体血液样本的无 创性以及便利性， 适于大规模推广应用。 检测血 液中结直肠癌相关的特异的甲基化位点， 并结合 蛋白肿瘤标志物 检测结果， 极大提高了结直肠癌 检测的灵敏度和特异性， 从而实现结直肠癌的早 筛早诊。 通过直接对比良性息肉和结直肠癌患者 的离体血液样本筛找出的cfDNA甲基化标记物能 够在检测结直肠癌的同时区分息肉的良恶性， 能 够很大程度上避免结直肠癌筛查过程中的过度诊疗问题。 权利要求书1页 说明书16页 附图3页 CN 114574587 B 2022.12.02 CN 114574587 B 1.一种用于区分肠道良性息肉和早期结直肠癌患者检测的标记物组合物， 其特征在 于， 所述标记 物组合物为57种DNA甲基化 生物标记 物和3种蛋白标记 物的组合； 所述57种DNA甲基化生物标记物为chr13:46756082 ‑46756083、 chr16:29757360 ‑ 29757361、 chr16:29757375 ‑29757376、 chr1:211780424 ‑211780425、 chr16:29757350 ‑ 29757351、 chr12:123707827 ‑123707828、 chr12:123707825 ‑123707826、 chr1:211780438 ‑ 211780439、 chr20:55968287 ‑55968288、 chr13:46756209 ‑46756210、 chr7:11208563 ‑ 11208564、 chr10:11207969 ‑11207970、 chr13:46756193 ‑46756194、 chr10:11207977 ‑ 11207978、 chr5:115152492 ‑115152493、 chr5:115152479 ‑115152480、 chr13:78493280 ‑ 78493281、 chr10:11207913 ‑11207914、 chr19:58095644 ‑58095645、 chr6:393188 ‑393189、 chr16:86544859 ‑86544860、 chr2:176932783 ‑176932784、 chr5:115152504 ‑115152505、 chr20:45142061 ‑45142062、 chr8:54789919 ‑54789920、 chr10:11206756 ‑11206757、 chr13: 78493561 ‑78493562、 chr7:98245999 ‑98246000、 chr3:105717036 ‑105717037、 chr3: 196065318 ‑196065319、 chr3:105717020 ‑105717021、 chr17:81014094 ‑81014095、 chr17: 81014091 ‑81014092、 chr4:4661893 ‑4661894、 chr3:196065306 ‑196065307、 chr12: 111725541 ‑111725542、 chr13:27769458 ‑27769459、 chr20:30804542 ‑30804543、 chr12: 26832094 ‑26832095、 chr12:111725432 ‑111725433、 chr5:123964982 ‑123964983、 chr4: 4662007 ‑4662008、 chr7:1626779 ‑1626780、 chr7:1626809 ‑1626810、 chr7:1626788 ‑ 1626789、 chr17:57915717 ‑57915718、 chr7:1626792 ‑1626793、 chr17:43319085 ‑43319086、 chr17:43319071 ‑43319072、 chr17:43319109 ‑43319110、 chr17:43319137 ‑43319138、 chr17:57915800 ‑57915801、 chr17:43319124 ‑43319125、 chr17:57915773 ‑57915774、 chr17:57915740 ‑57915741、 c hr2:12246595‑12246596和chr2:12246569‑12246570； 所述3种蛋白标记 物为C‑反应蛋白、 癌胚抗原和癌抗原19 ‑9。 2.一种如权利要求1所述的标记物组合物在制备检测区分肠道良性息肉和早期结直肠 癌患者的试剂盒中的应用。 3.一种用于检测区分肠道良性息肉和早期结直肠癌患者的试剂盒， 其特征在于， 所述 试剂盒包括如权利要求1所述的标记 物组合物； 以及DNA甲基化 生物标记 物的探针。 4.根据权利要求3所述的用于检测区分肠道良性息肉和早期结直肠癌患者的试剂盒， 其特征在于， 所述探针为杂交捕获含有所述DNA甲基化 生物标记 物的DNA序列片段。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114574587 B 2一种用于结直肠癌检测的标记物组合物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物检测技术领域， 具体涉及 一种用于结直肠癌检测的标记物组合物 及其应用。 背景技术 [0002]根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数 据。 如何有效地降低结直肠癌疾病负担数据是亟 待解决的重大公共卫 生问题。 [0003]结直肠癌大都经由腺瘤发展而来， 由腺瘤 ‑不典型增生 ‑癌的演变， 过程大概要经 过10‑15年， 这一时间窗为结直肠癌的预防和早期诊断提供了有利的时机， 也使 得结直肠癌 成为为数不多的可以通过筛查降低发病率和病死率的恶性肿瘤。 大量的研究和实践已经表 明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死 亡率。 [0004]结直肠癌筛查 的方法有结肠镜、 乙状结肠镜、 免疫法粪便隐血试验(FIT)、 结肠CT 成像技术、 粪便DNA检测等。 在当前的研究和临床实践中， 结肠镜是结直肠癌筛查普遍应用 的金标准， 循证医学证据级别高。 但由于检查具有侵入性且需要充分的肠道准备， 在人群组 织性筛查中， 我国人群结肠镜筛查的参与率低， 如何进一步提升结肠镜筛查参与率是未来 需要解决的关键问题。 [0005]FIT检测由于成本低且属于非侵入性筛查手段， 在结直肠癌筛查项目中， 单轮次 FIT筛查参与率较高。 但整体灵敏度较低， 且对其他造成消化道出血的常见良性疾病容易产 生误判。 [0006]结肠CT成像技术由于需要严格 的肠道准备、 检查设备和专业技术人员有限、 放射 线辐射风险等原因， 在人群筛查中仍有一定的局限性。 [0007]粪便DNA技术在我国人群结直肠癌筛查中的筛查效果仍有待进一步通过大样本人 群研究证实。 [0008]更进一步地， 由于当前的结直肠癌的筛查方法无法在干预前准确地判断肠道息肉 的良恶性， 为避免风险往往选择切除所发现的息肉。 然而近期 研究表明， 肠镜筛查中所切除 的息肉只有很小一部分为结直肠癌肿瘤，