(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211062927.9 (22)申请日 2022.09.01 (71)申请人 江苏海洋大学 地址 222005 江苏省连云港市海州区苍梧 路59号 (72)发明人 程青芳　彭秀玲　王茴茴　王伊文　 王启发　 (74)专利代理 机构 南京专信知识产权代理有限 公司 326 05 专利代理师 郝晓燕 (51)Int.Cl. C07C 233/43(2006.01) C07C 231/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G01N 1/28(2006.01)G01N 30/06(2006.01) (54)发明名称 一种扑热息痛杂质及制备方法 (57)摘要 本发明发现了一种扑热息痛 新的杂质， 并确 定了其结构， 并提供了该杂质的制备方法， 本方 法以廉价的扑热息痛为起始原料， 通过1步即制 备了该杂质， 制备反应条件温和、 生产成本低， 得 到的目标产物纯度高， 收率高， 所用的试剂环境 友好符合， 绿色化学的要求， 该杂质可作为高纯 度标准品， 或作为具有抗肿瘤活性的潜力分子 。 权利要求书2页 说明书5页 附图3页 CN 115385818 A 2022.11.25 CN 115385818 A 1.一种生产扑 热息痛过程中发现的杂质， 其结构式如下： 中文名称为 N,N'‑(6,6'‑二羟基‑[1,1'‑二苯基]‑3,3'‑二基)二乙酰胺， 简称杂质I II。 2.一 种 扑 热 息 痛 杂 质 制 备 方 法 ，所 述 的 扑 热 息 痛 杂 质 结 构 式 为 合成步骤如下： 将扑热息痛、 溶剂加入反应瓶， 反应体系温度降至 ‑20‑20℃， 将催化剂加入反应瓶中， 搅拌下加入氧化剂， 保温搅拌 反应。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的催化剂选自FeCl3.6H2O、 NH4FeCl4.6H2O、 Fe2(SO4)3.9H2O、 Fe(NO3)3.9H2O、 NH4Fe(SO4)2.12H2O或AlCl3； 优选地， 所述催 化剂为FeCl3.6H2O； 优选地， 所述的催化剂的用量 为扑热息痛物质的量的5～15％。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的氧化剂选自过氧化叔丁醇、 双 特丁基过氧化氢、 异丙苯基过氧化氢、 间氯过氧苯甲酸、 K2S2O8、 苯甲酸酐或N ‑溴代丁二酰亚 胺； 优选地， 所述氧化剂为过 氧化叔丁醇。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述氧化剂的用量为扑热息痛物质的 量的0.5～1.5倍。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的反应体系温度为 ‑10‑15℃， 优 选0℃。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的制备路线中的溶剂为二氯乙 烷、 四氢呋喃、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 乙腈、 甲苯、 苯； 优选地， 所述溶剂为甲苯； 所述溶剂的用 量为扑热息痛物质的量的1.5倍； 优选地， 所述制备反应在黑暗环境中、 惰性气体保护中进 行， 所述的惰性气体包括氮气或氩气。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 杂质III制备反应的后处理方法， 包括 如下步骤： TLC检测反应完成后， 过滤， 向滤液中加入乙酸乙酯和水(1:1 )， 搅拌， 分液， 收集有机 层， 有机层再用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂， 得到的粗固体柱层析 提纯， 洗脱剂为乙酸乙酯： 石油醚 ＝1： 6， 得目标化 合物。 9.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 杂质III制备方法如下： 在氮气保护 下， 将20mmol扑热息痛、 30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中， 然后将反应瓶置于黑暗的环境权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115385818 A 2中， 将反应体系温度降至0℃， 将2.5mmol  FeCl3·6H2O加入反应瓶 中， 搅拌下将25mmol过氧 化叔丁醇慢慢滴入反应瓶中； 滴完后保温搅拌反应， TLC检测反应进程， 约1h反应完成后停 止反应， 过滤， 向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水， 搅拌10min， 分液， 收集有机层， 有 机层再用30 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去 溶剂， 得到的粗固体柱层析提 纯， 洗脱剂为乙酸乙酯： 石油醚 ＝1： 6， 得白色的目标化 合物。 10.根据权利要求2所述的制备方法制得的杂质III用于制备扑热息痛原料药及其制 剂 的质量控制对照品中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115385818 A 3