(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221081849 2.X (22)申请日 2022.07.12 (71)申请人 南京工业大 学 地址 211816 江苏省南京市浦口区浦珠南 路30号 (72)发明人 应汉杰　沈涛　唐成伦　何明芳　 柳东　陈勇　朱晨杰　杨朋朋　 谭卓涛　庄伟　欧阳平凯 　 (74)专利代理 机构 江苏圣典律师事务所 32 237 专利代理师 仲凌霞　肖明芳 (51)Int.Cl. C07H 19/167(2006.01) C07H 19/207(2006.01) C07H 1/00(2006.01)C07H 1/04(2006.01) A61K 31/7076(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于虫草素经衍生化具有抗肿瘤效应 的化合物 (57)摘要 本发明公开了一种基于虫草素经衍生化具 有抗肿瘤效应的化合物， 其结构如式I所示。 本发 明所提供的虫草素衍生物及其药物组合物具有 良好的抗肿瘤增殖效果。 相对于母体药物， 虫草 素衍生物对细胞膜有更好的亲和性， 使药物在体 内代谢的半衰期更长， 留在体内的时间更长。 相 对于其他的核苷 类抗肿瘤药物， 本发 明所提供的 虫草素衍生物及其药物组合物对肿瘤的种类及 作用范围更广泛， 包括对胃癌、 胰腺癌、 肝癌、 小 细胞肺癌、 结肠直肠癌、 黑 色素瘤、 卵巢癌等均具 有优秀的抑制作用， 且副作用更低， 疗效更好。 权利要求书13页 说明书45页 附图4页 CN 115181148 A 2022.10.14 CN 115181148 A 1.一种如式I所示的虫草素衍生物， 或其药学上可接受 的盐、 立体异构体、 互变异构体、 溶剂合物、 前 药， 或其代谢物； 其中， R1选自氢， 磷酸基， 取代的磷酸酯基， 膦酸基， 取代的膦酸酯基， 烷基醇基， 氨基酸 烷基酯基， 氨基酸烷基醇酯 基， 烷基酸烷基酯基， 或环 烷基多元醇基； 所述取代 为烷氧基、 卤 素取代的烷氧基、 芳氧基， 氨基酸酯酰胺基， 烷基酯基、 烷基酸甲酯氧基中任意一种或多种 官能团取代； R2选自氢， 或叠氮基； R3选自氢， 氟， 氯， 或叠氮基； R4选自羟基， 氰基， β ‑酰胺‑ γ‑环磺酰氧基， 氨基酸羧酸酯 基， 氨基酸烷基酯膦酸苯酯基， 或氨基酸烷基酯磷酸苯酯基； R5选自氢， 溴乙烯基， 巯基， 甲基， 氟， 或氯； R6选自氨基， 取代的甲酰胺基； 所述取代为烷基、 芳基、 环烷基、 呋喃基、 吡啶基中的任意一种或多种官能团取代； R7选自氢， 或异丙基氨基； 且不存在R1、 R2、 R3、 R5、 R7选自氢、 R4选自羟基、 R6选自氨基的情况。 2.根据权利要求1所述的虫草素衍生物， 其特征在于， R1选自氢， 如R11‑R17所示的磷酸 基， 磷酸二乙酯基， 磷酸二正丙酯基， 磷酸二异丙酯基， 磷酸二异丁酯基， 磷酸二正丁酯基， 或磷酸二异丁酰 氧基甲氧基， 如R18‑R111所示的膦酸基， 膦酸三氟乙酯基， 膦酸二异丁酰氧基 甲氧基， 或膦酸新戊酰氧基甲氧基， 如R112‑R113所示的环膦酰基三氟乙醇酯乙二醇酯基， 或 环膦酰基乙二醇酯基， 如R114‑R116所示的(R) ‑磷酰基异亮氨酸甲酯苯酯基， (S) ‑磷酰基异亮 氨酸甲酯苯酯基， 或磷酰基丙氨酸异丙酯苯酯基， 如R117‑R122所示的羟基乙基， 1， 3 ‑二羟基‑ 2‑丙基， 丙氨酸乙酯基， 异亮氨酸乙酯基， 异亮氨酸 ‑1， 3‑丙二醇酯基， 或甘氨酸乙酯基， 或 如R123‑R125所示的二碳酸二甲酯 ‑丙二酯基， 2 ‑异丙氧基六氢环戊烷[d][1， 3， 2]二氧磷蛋 白‑7‑醇基， 或1 ‑羟甲基‑2， 3‑二羟基‑4‑环戊基；权　利　要　求　书 1/13 页 2 CN 115181148 A 23.根据权利要求1所述的虫草素衍生物， 其特征在于， R4选自R41‑R47所示的羟基， 氰基， β‑酰胺‑γ‑环磺酰氧基， 2 ‑氨基‑丙酰氧基， 2 ‑氨基‑3‑甲基‑丁酰氧基， 磷酰氧基丙氨酸甲 酯苯酯基， 或膦酰胺基异亮氨酸甲酯苯酯基； 4.根据权利要求1所述的虫草素衍生物， 其特征在于， R6选自氨基， 或如R61‑R616所示的 乙酰胺基， 丁酰胺基， 辛酰胺基， 十二烷基酰胺基， 十八烷基酰胺基， 异丙酰胺基， 异丁酰胺 基， 新戊酰胺基， 2 ‑乙基正丁酰胺基， 3， 3 ‑二甲基‑丁酰胺基， 环己基甲酰胺基， 环戊基甲酰 胺基， 苯甲酰胺基， 呋喃甲酰胺基， 吡啶甲酰胺基， 或十六烷基酰胺基；权　利　要　求　书 2/13 页 3 CN 115181148 A 3