(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210852530.3 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 山西大学 地址 030006 山西省太原市坞城路9 2号 (72)发明人 张创新　郭晨浩　冯丽恒　王云侠　 (74)专利代理 机构 太原申立德知识产权代理事 务所(特殊普通 合伙) 14115 专利代理师 王芳 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/4245(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/62(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制 备方法及应用 (57)摘要 本发明公开了一种多功能有机抗肿瘤纳米 自组装体的制备方法及应用， 属于生物医药领 域。 本发明公开了一种多功能有机抗肿瘤纳米自 组装体的制备方法， 由光热剂ATT ‑2、 一氧化氮供 体呋咱氮氧化物供体、 包裹剂DSPE ‑PEG2000‑ DMMA， 靶向肽DSPE ‑PEG2000‑FH多肽自组装而成。 该组装体制备过程简单易操作， 制备出的组装体 具有较好水溶性、 分散性和生物相容性， 组装材 料全部选 取有机分子， 避免了金属离子组装体带 来的潜在 毒副作用， 是一种理想的多功能的癌症 治疗试剂； 以肿瘤微环境中过量表达的谷胱甘肽 激活的条件， 通过将一氧化氮供体与光热剂自组 装,提供一种联合光热疗法 ‑气体疗法的抗肿瘤 联用治疗方法， 为 抗肿瘤研究提供了新的思路。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 115282273 A 2022.11.04 CN 115282273 A 1.一种多功能有机抗肿瘤 纳米自组装体的制备 方法， 其特 征在于， 具体包括以下步骤： (1)将光热剂ATT ‑2、 一氧化氮供体呋咱氮氧化物供体、 包裹剂DSPE ‑PEG2000‑DMMA和靶向 肽DSPE‑PEG2000‑FH多肽溶于氯仿， 旋 干成薄膜， 抽真空干燥， 得到含有混合药物薄膜； (2)在超声下， 向步骤(1)得到的含有混合药物薄膜中加入过膜的二次水， 待溶液澄清 后将溶液在低温离心机中离心， 除去 未包封药物， 得到深 蓝色溶液， 即多功能有机抗肿瘤纳 米自组装体。 2.根据权利要求1所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制备方法， 其特征在 于， 所述薄膜是将步骤(1)中溶于氯仿的溶液注入旋瓶， 超声混合均匀， 使用旋蒸旋干成薄 膜。 3.根据权利要求1所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制备方法， 其特征在 于： 所述步骤(1)中ATT ‑2、 呋咱氮氧化物供体、 DSPE ‑PEG2000‑DMMA、 DSPE ‑PEG2000‑FH多肽的质 量比为1﹕ 1﹕ 10： 1。 4.根据权利要求2所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制备方法， 其特征在 于： 所述旋蒸旋 干的温度为 40℃， 转速为6 0r/min。 5.根据权利要求1所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制备方法， 其特征在 于： 所述抽真空干燥的时间不小于2h 。 6.根据权利要求1所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的制备方法， 其特征在 于： 所述步骤(2)中离心机转速为5 000r/min， 离心时间为5mi n。 7.根据权利要求1～6所述的一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的应用， 其特征在 于： 所述的多功能有机抗肿瘤 纳米自组装体用于光疗 ‑气疗抗肿瘤联合治疗中。 8.根据权利要求7所述的一种 多功能有机抗肿瘤纳米自组装体的应用， 其特征在于： 所 述多功能有机抗肿瘤纳米自组装体通过肿瘤环境中肿瘤细胞过量表达的谷胱甘肽反应产 生一氧化氮， 将一氧化氮供体与光热剂自组装实现抗肿瘤联合治疗。 9.根据权利要求1～6所述的一种多功能有机抗肿瘤 纳米自组装体在光疗中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115282273 A 2一种多功能有机 抗肿瘤纳米自组装 体的制备方 法及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及一种多功能有机抗肿瘤纳 米自组装体的制备 方法及应用。 背景技术 [0002]近些年， 随着纳米技术的不断发展， 可以精准控制合成具有特殊光学性质和功能 的纳米材料显得尤为重要， 通过精确控制实现抗癌药物低剂量、 治疗效果大提升和治疗方 法多联合， 从而逆转癌细胞对药物的耐受性， 实现更好的肿瘤联合治疗。 [0003]光热疗法(PTT)是具有高选择性和低毒副作用的新型肿瘤治疗手段， 正成为科学 研究的热点。 PTT是一种典型的光子触发治疗方式， 它 通过光热试剂(PTA)在可见或近红外 (NIR)光激发下产生的局部高温杀死肿瘤细胞。 光热治疗在癌症治疗领域已显示出优异的 性能。 与传统的癌症治疗方式如手术、 放疗和化学疗法相比， 光热治疗因为它其固有的特异 性和较低的侵入性负担而收到广泛关注。 一氧化氮(NO)气体疗法是一种 “绿色”的肿瘤治疗 模式， 其副作用可以忽略不计。 在低浓度下， NO可以调节肿瘤细胞的抗氧化作用， 促进肿瘤 的存活和增殖。 在高浓度下(>1 μM)， NO可以通过引起亚硝化应激而诱导细胞凋亡。 治疗性气 体一氧化氮(NO)在血管扩张、 血管生 成、 化学增敏和杀菌等生理、 病理生理活动中发挥着重 要的调节作用， 在生物医学领域的应用已显示出独特的进展。 NO在大量被用作抗癌剂的同 时， 还能协同各种治疗手段例如化疗药物、 光疗等联合抗肿 瘤以实现“1+1>2”的治疗效果， 避免单一治疗方法可能会带来的如耐药性、 系统副作用和药物剂量 等诸多副作用。 [0004]人们之前使用的同时具备光热效应及NO产生能力的组装体大都使用了银、 钌、 钌 及锰等诸多金属元素， 而含金属的药物大都存在严重的毒副作用， 影响人体健康， 而基于 PEG的有机包裹剂所制备的组装体， 具有生物安全性高、 低毒副作用等诸多优点， 可在杀伤 肿瘤时， 有效减少对人体的毒性。 发明内容 [0005]本发明提出了一种多功能有机抗肿瘤纳米自组装体， 将其用于癌细胞的杀伤。 通 过包裹呋咱氮氧化物供体与光热剂ATT ‑2赋予组装体杀伤肿瘤的功能， 在肿瘤微环 境中， 呋 咱氮氧化物供体与肿瘤细胞中过量表达的谷胱甘肽反应， 产生一氧化氮气体， 实现气体疗 法。 同时ATT ‑2可以在近红外激光照射下， 产生大量热， 损伤癌细胞。 本发明制备过程简单易 操作， 制备出的组装体具有较好水溶性、 分散性和生物相容性， 组装材料全部选取有机分 子， 避免了金属离 子组装体带来的潜在毒副作用， 是一种理想的多功能的癌症治疗试剂。 [0006]为达到上述目的， 本发明采用了以下技 术方案： [0007]一种多功能有机抗肿瘤 纳米自组装体的制备 方法， 具体包括以下步骤： [0008](1)将光热剂ATT ‑2、 一氧化氮供体呋咱氮氧化物供体、 包裹剂DSPE ‑PEG2000‑DMMA 和靶向肽DSPE ‑PEG2000‑FH多肽(FHKHKSPALSPV)溶于氯仿， 旋干 成薄膜， 抽真空干燥， 得到含 有混合药物薄膜；说　明　书 1/4 页 3 CN 115282273 A 3