(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211311214.1 (22)申请日 2022.10.25 (71)申请人 中国医学 科学院放射医学研究所 地址 300192 天津市南 开区白堤路238号 (72)发明人 宋会娟　王彦　孙昊　刘强　 何宁宁　张曼曼　 (74)专利代理 机构 北京中理通专利代理事务所 (普通合伙) 11633 专利代理师 胡耀成 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/203(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01)C08F 2/38(2006.01) C08F 8/06(2006.01) C08F 293/00(2006.01) (54)发明名称 一种放疗增敏纳米粒子及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种放疗增敏纳米粒子及其 制备方法， 涉及生物医药材料技术领域， 制备方 法包括以下步骤： 聚合反应， 将甲基丙烯酸二丙 基氨基乙酯单体和肉桂醛单体通过可逆加成 ‑断 裂链转移聚合反应形成聚甲基丙烯酸二丙基氨 基乙酯‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物； 其中， 所述肉 桂醛单体具有pH敏感性， 能在肿瘤组织酸性条件 下可控释放； 氧化反应， 对所述甲基丙烯酸二丙 基氨基乙酯‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物进行氧化， 形成聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂 醛； 以及粒子组装， 将所述聚氧化甲基丙烯酸二 丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛在水溶液中自组装形成纳 米粒子。 本发 明的纳米粒子能够诱导癌细胞铁死 亡和免疫原性死亡， 增强肿瘤放射敏感性及肿瘤 免疫治疗效果。 权利要求书2页 说明书9页 附图13页 CN 115501205 A 2022.12.23 CN 115501205 A 1.一种放疗增敏纳米粒子的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 聚合反应， 将甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯单体和肉桂醛单体通过可逆加成 ‑断裂链转 移聚合反应形成聚甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯 ‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物； 其中， 所述肉桂 醛单体具有pH敏感性， 能在肿瘤组织 酸性条件下 可控释放； 氧化反应， 对所述甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯 ‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物进行氧化， 形 成聚氧化甲基丙烯酸 二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛； 以及粒子组装， 将所述聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛在水溶液中自组装 形成纳米粒子 。 2.根据权利要求1所述的放疗增敏纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述聚合反应包 括第一聚合反应和第二聚合反应； 所述第一聚合反应包括： 以2 ‑[十二烷硫基(硫代羰基)硫基] ‑2‑甲基丙酸为链转移剂， 偶氮二异丁腈为引发剂， 在二甲基甲酰胺溶剂 中， 所述甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯单体进 行可逆加成 ‑断裂链转移聚合反应得到聚甲基丙烯酸 二丙基氨基乙酯； 所述第二聚合反应包括： 将所述聚甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯和所述肉桂醛单体混 合， 以所述2 ‑[十二烷硫基(硫代羰基)硫基 ]‑2‑甲基丙酸为链 转移剂， 所述偶氮二异 丁腈为 引发剂， 加入所述二甲基甲酰胺， 进 行可逆加成 ‑断裂链转移聚合反应得到聚甲基丙烯酸二 丙基氨基乙酯 ‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物。 3.根据权利要求1所述的放疗增敏纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述氧化反应中 采用过氧化氢对所述聚甲基丙烯酸 二丙基氨基乙酯 ‑聚‑肉桂醛两嵌段聚合物进行 氧化。 4.根据权利要求1所述的放疗增敏纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述肉桂醛单体 由肉桂醛的醛基缩醛化形成。 5.根据权利要求1所述的放疗增敏纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述粒子组装包 括空载纳米粒子或负载全反式维甲酸的纳米粒子组装， 所述空载纳米粒子组装步骤包括： 将所述聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛 置于水溶液中， 在亲 疏水性相互作用下自组装形成空载纳米粒子； 所述负载全反式维甲酸的纳米粒子组装步骤包括： 将聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙 酯‑聚肉桂醛和全反式维甲酸混合， 加入四氢呋喃进行溶解， 再加入双蒸水， 搅拌至四氢呋 喃挥发完全， 离心取 上清液得到所述负载全反式维甲酸的纳米粒子 。 6.根据权利要求2所述的放疗增敏纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述聚氧化甲基 丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛的浓度为1 ‑10mg/mL； 和/或， 所述全反式维甲酸的浓度为 0.5‑1mg/mL。 7.一种放疗增敏纳米粒子， 由上述权利要求1 ‑6任一所述放疗增敏纳米粒子的制备方 法制成， 其特征在于， 包括由聚合物聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑聚肉桂醛自组装形成 的空载纳米粒子或负载全反式维甲酸的纳米粒子， 所述聚氧化甲基丙烯酸二丙氨基乙酯 ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115501205 A 2聚肉桂醛的结构式为 8.根据权利要求7所述的放疗增敏纳米粒子， 其特征在于， 所述纳米粒子的粒径为200 ‑ 400nm。 9.根据权利要求7所述的放疗增敏纳米粒子， 其特征在于， 所述纳米粒子中含有α， β ‑不 饱和酮结构， 能与谷胱甘肽发生迈克尔加成反应。 10.根据权利要求7所述的放疗增敏纳米粒子， 其特征在于， 所述负载全反式维甲酸的 纳米粒子含有全反式维甲酸， 能够降低核因子NF ‑E2相关因子2 蛋白表达， 且降低下游的胱 氨酸转运蛋白系统和谷胱甘肽过 氧化物酶4的转录水平。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115501205 A 3