(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211011233.2 (22)申请日 2022.08.23 (71)申请人 天津羲泽润科技有限公司 地址 300000 天津市滨 海新区华苑产业区 (环外)海 泰发展二路四号 4号楼402B (72)发明人 张思河　 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/635(2006.01) (54)发明名称 一种替尼类小分子化 合物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种替尼类小分子化合物， 其 分子式为： C33H41N11O3S； 以及公开了该化合物的 制备方法， 通过缩合、 把催化氢化还原和甲磺酸 脱BOC成盐， 经重结晶精致得到高纯度的替尼类 小分子药物， 并且为了提高人体对替尼类药物的 耐受性， 降低毒副作用。 在结构中引入天然氨基 酸‑L‑精氨酸和4 ‑甲基哌啶 ‑1‑基苯磺酰基， 制备 了一种新型的替尼类药物， 增强了药物的水溶性 和人体的耐受性。 权利要求书4页 说明书9页 附图1页 CN 115232105 A 2022.10.25 CN 115232105 A 1.一种替尼类小分子化 合物， 其特 征在于， 其分子式为： C33H41N11O3S； 其化学结构式为： 其分子量 为： 671.83 。 2.根据权利要求1所述的一种替尼类小分子化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以下 步骤： S1： 在一个带有机械搅拌器、 温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol， 1.0eq)N ‑(5‑氨 基‑2‑甲基苯基) ‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶、 35.1g(0.11mol， 1.1eq)BOC ‑L‑硝基精氨酸和 250mL二甲基甲酰胺(DMF)， 搅拌下冰水浴降温至10～ 20℃； 然后加入45.5g(0.11mol， 1.1eq)HCTU和15.5g(0.12mol， 1.2eq)DIPEA， 保温反应3小 时； 自然升温至室温， 继续反应2h， 直至N ‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基) ‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧 啶反应完； 向反应瓶中加 入500mL水淬灭反应， 用氨水调节pH值至9～10， 析出固体， 继续搅 拌1小时后， 抽滤， 所 得固体用10 0mL水淋洗， 得到粗品； 将粗品加入到200mL乙酸乙酯中， 加热至回流溶解， 用水浴降温冷却至20～25℃， 搅拌 析晶1小时， 抽滤， 在50～60℃鼓风干燥箱中干燥4小时， 得到50.4g的中间体3， 收率87％， 纯 度99.2％(HPLC)； S2： 将49.2g(0.085mol， 1.0eq)中间体3加入到500mL乙醇中， 再加入51.7g(0.51mol， 6.0eq)浓盐酸， 搅拌下升温至40℃反应3小时， 待 中间体3反应完全后， 加 入200mL稀释反应 液， 降温至10～15℃， 相体系中滴加 272.0g(0.68mol， 8.0eq)10％氢氧化钠水溶液， 调节pH 至10～11， 析出大量固体， 搅拌30min后， 过滤， 100mL纯化水淋洗固体， 在50～60℃鼓风干燥 箱中干燥8小时， 得到 37.4g的中间体4， 收率9 2％， 纯度9 9.5％(HPLC)； S3： 将35.9g(0.075mol， 1.0eq)中间体4加入到200mL二氯甲烷中， 再加入16.7g (0.165mol， 2.2eq)三乙胺， 搅拌30分钟， 加入22.8g(0.083mol， 1.1eq)4 ‑(4‑甲基哌啶 ‑1‑ 基)苯磺酰氯， 室温下搅拌2小时， 待中间体4反应完全后， 加入10 0mL纯化水淬灭反应； 分液， 50mL水洗， 向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时， 过滤， 浓缩至100mL， 加入 200mL正庚烷析晶2小时， 过滤， 50mL正庚烷淋洗， 在50 ‑60℃鼓风干燥箱中干燥8小时， 得到 48.4g中间体5， 收率90％， 纯度9 9.4％(HPLC)； S4： 将46.6g(0.065mol， 1.0eq)中间体6、 15.6g(0.26mol， 4.0eq)乙酸和300mL乙醇加入 到1L氢化瓶中， 再加入4.7g(10％w/w)10％钯碳， 抽真空充氮气， 反复两次， 再抽真空充氢 气， 反复两次， 保持氢气压力5 0psi下40～5 0℃反应2小时， 停止反应；权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115232105 A 2抽真空充氮气， 过 滤滤除钯碳催化剂； 向滤液中加入200mL水， 用氨水调节溶液pH值至9～ 10， 析出固体， 继续搅拌1小时后， 抽 滤， 所得固体用10 0mL水淋洗， 得到粗品； 将粗品加入到200mL乙醇中， 加热至回流溶解， 用冰水浴降温冷却至0～5℃， 搅拌析晶1 小时， 抽滤， 在50～60℃鼓风干燥箱中干燥6小时， 得到38.4g的替尼类小分子化合物， 收率 88％， 纯度9 9.8％(HPLC)。 3.根据权利要求1所述的一种替尼类小分子化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以下 步骤： S1： 在一个带有机械搅拌器、 温度计的1L三口瓶中加入27.7g(0.1mol， 1.0eq)N ‑(5‑氨 基‑2‑甲基苯基) ‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶、 38.3g(0.12mol， 1.2eq)BOC ‑L‑硝基精氨酸和 250mL二甲基甲酰胺(DMF)， 搅拌下冰水浴降温至10～20℃。 然后加入49.6g(0.12mol， 1.2eq)HCTU和18.1g(0.14mo l， 1.4eq)DIPE， 保温反应3小时； 自然升温至室温， 继续反应2h， 直至N ‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基) ‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧 啶反应完； 向反应瓶中加入500mL水淬灭反应， 用氨水调节pH值至9～10， 析出固体， 继续搅拌1小 时后， 抽滤， 所 得固体用10 0mL水淋洗， 得到粗品； 将粗品加入到200mL乙酸乙酯中， 加热至回流溶解， 用水浴降温冷却至20～25℃， 搅拌 析晶1小时， 抽滤， 在50～60℃鼓风干燥箱中干燥4小时， 得到52.1 g的中间体3， 收率90％， 纯 度99.4％(HPLC)； S2： 将49.2g(0.085mol， 1.0eq)中间体3加入到500mL乙醇中， 再加入68.9g(0.68mol， 8.0eq)浓盐酸， 搅拌下升温至40℃反应3小时， 待 中间体3反应完全后， 加 入200mL稀释反应 液， 降温至10～15℃， 相体系中滴加340.0g(0.85mol， 10.0 eq)10％氢氧化钠水溶液， 调节pH 至10～11， 析出大量固体， 搅拌30min后， 过滤， 100mL纯化水淋洗固体， 在50～60℃鼓风干燥 箱中干燥8小时， 得到 36.6g的中间体4， 收率90％， 纯度9 9.6％(HPLC)； S3： 将35.9g(0.075mol， 1.0eq)中间体4加入到200mL二氯甲烷中， 再加入16.7g (0.165mol， 2.2eq)三乙胺， 搅拌30分钟， 加入24.7g(0.09mol， 1.2eq)4 ‑(4‑甲基哌啶 ‑1‑基) 苯磺酰氯， 室温下搅拌2小时， 待中间体4反应完全后， 加入10 0mL纯化水淬灭反应； 分液， 50mL水洗， 向有机层中加入20g无水硫酸钠干燥2小时， 过滤， 浓缩至100mL， 加入 200mL正庚烷析晶2小时， 过滤， 50mL正庚烷淋洗， 在50～60℃鼓风干燥箱中干燥8小时， 得到 49.5g中间体5， 收率9 2％， 纯度9 9.5％(HPLC)。 S4： 将46.6g(0.065mol， 1.0eq)中间体6、 15.6g(0.26mol， 4.0eq)乙酸和300mL乙醇加入 到1L氢化瓶中， 再加入7.0g(15％w/w)10％钯碳， 抽真空充氮气， 反复两次， 再抽真空充氢 气， 反复两次， 保持氢气压力5 0psi下40～5 0℃反应2小时， 停止反应； 抽真空充氮气， 过滤滤除钯碳催化剂。 向滤液中加入200mL水， 用氨水调 节溶液pH值至9 ～10， 析出固体， 继续搅拌1小时后， 抽滤， 所 得固体用10 0mL水淋洗， 得到粗品； 将粗品加入到200mL乙醇中， 加热至回流溶解， 用冰水浴降温冷却至0～5℃， 搅拌析晶1 小时， 抽滤， 在50～60℃鼓风干燥箱中干燥6小时， 得到39.3g的替尼类小分子化合物， 收率 90％， 纯度9 9.9％(HPLC)。 4.根据权利要求1所述的一种替尼类小分子化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以下权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115232105 A 3