(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211049836.1 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 桂林医学院 地址 541004 广西壮 族自治区桂林市临桂 区致远路1号桂林医学院临桂校区 (72)发明人 陈健　田晶　杨福红　 (74)专利代理 机构 桂林市持衡专利商标事务所 有限公司 45107 专利代理师 唐智芳 (51)Int.Cl. C07D 311/30(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物及其 制备方法和应用， 属于医药技术领域。 本发明所 述毛蕊异黄酮衍生物的制备方法包括： 取毛蕊异 黄酮和N‑甲基‑N‑乙基氨基甲酰氯置于有机溶剂 中， 在4‑二甲氨基吡啶存在的条件下， 加入或不 加入有机碱， 然后于加热或不加热条件下反应， 所得反应料液回收溶剂， 得到目标化合物粗品。 申请人的实验 结果表明， 本发明所述毛蕊异黄酮 衍生物具有很好的抗卵巢癌效果， 其作用于不同 卵巢癌细胞株的半抑制浓度在2μM～ 6μM， 抑制 活性显著强于阳性对照药物他莫昔芬， 且其对人 正常卵巢上皮细胞(IOSE80)的半抑制浓度高于 对照药物他莫昔芬。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 115322168 A 2022.11.11 CN 115322168 A 1.具有下述式(I)所示结构的化 合物： 2.权利要求1所述化合物的制备方法， 其特征是， 取下述式1所示化合物和式2所示化合 物置于有机溶剂中， 在4 ‑二甲氨基吡啶存在的条件下， 加入或不加入有机碱， 然后于加热或 不加热条件下反应， 所 得反应料 液回收溶剂， 得到目标化 合物粗品； 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 所述的有机溶剂为丙酮和/或N， N ‑二甲 基甲酰胺。 4.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征是， 所述的有机 碱为三乙胺和/或吡啶。 5.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征是， 所述反应在≥40℃的条件下进行。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征是， 所述反应在45℃至有机溶剂的沸点温度 范围内进行。 7.根据权利要求2～6中任一项所述的制备方法， 其特征是， 还包括对目标化合物粗品 进行纯化的步骤。 8.权利要求1所述 化合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。 9.一种药物组合物， 其特 征是， 含有治疗上有效剂量的权利要求1所述 化合物。 10.根据权利要求9所述的药物组合物， 其特征是， 该药物组合物还包括药学上可接受 的载体或辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115322168 A 2一种毛蕊 异黄酮衍生物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍 生物及其制备 方法和应用， 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马 晓丰等， 蒙古黄芪中黄酮类成分的研究， 中草药， 第36卷第9期,2005年9月， p1293 ‑1296)， 其 结构式如下式所示： [0003] [0004]近年来， 毛蕊异黄酮逐步被证实具有抗氧化应激、 抗病毒和调节细胞凋亡等多种 药理学作用， 引起了科研与临床方面广泛关注， 尤其是在抗肿瘤作用方面， 更是研究的热 点。 目前， 毛 蕊异黄酮抗肿瘤研究主要集中于乳 腺癌、 结直肠癌、 宫颈癌和骨肉瘤方面， 尚未 见有毛蕊异黄酮或其衍生物 能够有效抑制卵巢癌细胞增殖 的相关研究及报道。 研究表明， 毛蕊异黄酮可通过基因组途径或非基因组途径抑制癌细胞生长， 促进癌细胞凋亡(1.Chen   J,Liu L,Hou R,Shao Z,Wu Y,Chen X,Zhou L.Calycosin  promotes  prolifer ation of  estrogen  receptor ‑positive cells via estrogen  receptors  and ERK1/2activation   in vitro and in vivo.Cancer  Lett.2011Sep  28； 308(2):144 ‑51.2.Wang  Q,Lu W,Yin  T,Lu L.Calycosin  suppresses  TGF‑β‑induced  epithelial ‑to‑mesenchymal   transition  and migration  by upregulating  BATF2 to target PAI‑1via the Wnt and  PI3K/Akt  signaling  pathways  in colorectal  cancer cells.J Exp Clin Cancer  Res.2019Jun  7； 38(1):240.3.Zhang  D,Sun G,Peng L,Tian J,Zhang H.Calycosin   inhibits  viability,induces  apoptosis,and  suppresses  invasion  of cervical   cancer cells by upregulating  tumor suppressor  miR‑375.Arch  Biochem   Biophys.2 020Sep 30； 691:108478.)。 然而 这些相关研究中， 均存在有效浓度较大(>2 0 μM)、 作用靶点不明确的不足。 因此， 在已有研究基础上对毛 蕊异黄酮进 行改构， 开 发一种生物活 性高、 毒性小的异黄酮类抗癌药物很有必要。 发明内容 [0005]本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖， 对正常卵巢上皮细胞毒性低， 且 能有效抑制卵巢癌细胞生长的毛蕊异黄酮衍 生物及其制备 方法和应用。 [0006]本发明所述的毛蕊异黄酮衍 生物， 为具有下述式(I)所示结构的化 合物：说　明　书 1/6 页 3 CN 115322168 A 3