(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210827715.9 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 广东海洋大学 地址 524088 广东省湛江市麻章区海大路1 号 (72)发明人 梁远维　梁茂隽　李翠玉　丘文桦　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 孙凤侠 (51)Int.Cl. C07C 225/22(2006.01) C07C 221/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/136(2006.01) C09K 11/06(2006.01) (54)发明名称 一种氮芥-四氢萘酮衍生物及其制备方法与 应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种氮芥‑四氢萘酮衍生物及其制备方法与应用。 本发明提供的氮芥 ‑四氢萘酮衍生物具有优异的 荧光性能， 能发出绿色的荧光， 可 以作为荧光探 针， 追踪药物的释放， 并且还具有优异的体外抗 肿瘤活性； 该化合物以4 ‑[双(β‑氯乙基)氨基] 苯甲醛和取代或未取代的1 ‑四氢萘酮为原料， 在 碱的催化下， 于溶剂中进行缩合反应制备得到， 制备方法简单易行， 仅需一步就能制备得到， 对 设备要求低， 适 合大规模生产。 权利要求书1页 说明书10页 附图4页 CN 115108928 A 2022.09.27 CN 115108928 A 1.一种氮芥 ‑四氢萘酮衍 生物， 其特 征在于， 结构如式(I)所示： 其中， R为6位或7位单 取代的C1～8烷基、 C1～8烷氧基、 卤素、 羟基或氢。 2.根据权利要求1所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物， 其特征在于， 所述R为6位或7位单取代的 C1～4烷基、 C1～4烷氧基、 卤素、 羟基或氢。 3.根据权利要求2所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物， 其特征在于， 所述R为6位或7位单取代的 甲基、 甲氧基、 卤素、 羟基或氢。 4.权利要求1～3任一所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： 将4‑[双(β‑氯乙基)氨基]苯甲醛和式( Ⅱ)化合物溶于有机溶剂中， 在碱的催化下， 进 行缩合反应， 后处 理即得； 其中， R的定义与权利要求1～3任一定义 一致。 5.根据权利要求4所述制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇或二氧六环 中的一种或多种。 6.根据权利要求 4所述制备 方法， 其特 征在于， 所述缩合反应的温度为25℃～80℃。 7.根据权利要求4所述制备方法， 其特征在于， 所述碱为NaOH、 KOH、 Na2CO3、 K2CO3、 乙醇钠 或乙醇钾中的一种或多种。 8.权利要求1～3任一所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备荧光 探针中的应用。 9.权利要求1～3任一所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备抗肿 瘤药物中的应用。 10.一种抗肿瘤药物， 其特征在于， 包括权利要求1～3任一所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物 或其在药 学上可接受的盐。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115108928 A 2一种氮芥 ‑四氢萘酮衍生物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域。 更具体地， 涉及一种氮芥 ‑四氢萘酮衍生物及其制 备方法与应用。 背景技术 [0002]随着现代医学的发展， 肿瘤的治疗与影像学呈现一体化的趋势。 很多药物在设计 上迫切需要同时具有药物传递和治疗的跟踪功能， 可以实时监测药物的释放和疗效。 近年 来， 荧光探针的研究发展迅速。 荧光成像技术已成为药物传递监测的有效工具， 有助于提高 治疗效果。 具有荧光的抗肿瘤药物同时具有治疗和跟踪功 能， 能实时监测药物的释放和疗 效受到广泛研究。 氮芥就是临床上常用的一种抗肿瘤药物， 其结构包括烷基化部 分(双β‑氯 乙胺)和载体部 分。 烷基化部分是抗癌活性的官能 团， 载体部 分主要影响药物的理化性质和 药代动力学性质。 虽然氮芥类药物以多种 形式出现， 但结构上同时具有有效荧光 团和抗癌 活性的氮芥类药物却很少见。 如中 国专利申请公开了一种过氧化氢响应的氮芥类抗肿瘤前 药及其制备方法， 其以二乙醇胺衍生物为先导化合物， 设计并合成了一系列氮芥类抗肿瘤 前药， 该氮芥类抗肿瘤前药具有很好的抑制肿瘤细胞增殖作用， 但 其并不具有荧光能力。 因 此， 希望能提供一种能同时具有较好 荧光性能与抗肿瘤活性。 发明内容 [0003]本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤药物不能同时具有荧光性能和抗肿 瘤活性的缺陷和不足， 提供一种能同时具有较好荧光性能与抗肿瘤活性的氮芥 ‑四氢萘酮 衍生物。 [0004]本发明的目的是提供 所述氮芥 ‑四氢萘酮衍 生物的制备 方法。 [0005]本发明的另一目的是提供所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物或其在药学上可接受的盐在 制备荧光探针中的应用。 [0006]本发明的另一目的是提供所述氮芥 ‑四氢萘酮衍生物或其在药学上可接受的盐在 制备抗肿瘤药物中的应用。 [0007]本发明的另一目的是提供一种抗肿瘤药物。 [0008]本发明的上述目通过以下技 术方案实现： [0009]一种氮芥 ‑四氢萘酮衍 生物， 结构如式(I)所示： [0010] [0011]其中， R为6位或7位单 取代的C1～8烷基、 C1～8烷氧基、 卤素、 羟基或氢。说　明　书 1/10 页 3 CN 115108928 A 3