(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210860628.3 (22)申请日 2022.07.21 (71)申请人 山东第一医科 大学第一附属医院 （山东省千佛山医院） 地址 250014 山东省济南市历下区经十路 16766号 (72)发明人 刘倩　辛涛　刘子豪　韩敏　 王子肖　纪小帅　何东　王晓峰　 王志海　王婵月　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 宋海海 (51)Int.Cl. A61K 31/517(2006.01) A61K 31/4188(2006.01)A61K 9/06(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种水凝胶-脂质体联合给药系统及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明提供一种水凝胶 ‑脂质体联合给药系 统及其制备方法和应用， 属于生物医药技术领 域。 本发明建立了包 载铁死亡小分子诱导剂爱拉 斯汀和胶质瘤常规化疗药物替莫唑胺的脂质体 载药体系， 并利用cRGD肿瘤靶向肽修饰DSPE ‑PEG 脂质体， 通过可注射PLGA ‑PEG‑PLGA温敏水凝胶 实现肿瘤切除术后的原位给药。 联合给药系统能 特异性地诱导胶质瘤细胞死亡， 改善胶质瘤对替 莫唑胺的耐药性， 降低给药剂量并减少全身 给药 的副作用， 明显改善受试者预后， 因此具有良好 的实际应用之价 值。 权利要求书2页 说明书8页 附图4页 CN 115192581 A 2022.10.18 CN 115192581 A 1.诱导铁死亡发生的抑制剂联合替莫唑胺在制备脑胶质瘤治疗药物中的应用； 具体 的， 所述脑胶质瘤治疗药物具有如下任意 一种或多种应用： (a)抑制胶质瘤的增殖、 迁徙和侵 袭； (b)促进胶质瘤的凋亡和铁死 亡； (c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗 性； (d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达 。 2.如权利要求1所述应用， 其特 征在于， 所述 诱导铁死亡发生的抑制剂为爱拉斯汀； 优选的， 所述爱拉斯汀与替莫唑胺的质量比为1:1 ‑50， 优选为1:10 ‑20。 3.一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物其活性成分至少包含诱导铁死亡发 生的抑制剂和替莫唑胺； 所述药物组合物用于对脑胶质瘤的治疗， 具体的， 所述药物组合物具有如下任意一种 或多种应用： (a)抑制胶质瘤的增殖、 迁徙和侵 袭； (b)促进胶质瘤的凋亡和铁死 亡； (c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗 性； (d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达 。 4.如权利要求3所述药物组合物， 其特征在于， 所述诱导铁死亡发生的抑制剂为爱拉斯 汀； 所述爱拉斯汀与替莫唑胺的质量比为1:1 ‑50， 优选为1:10 ‑20。 5.一种药物制剂， 其特 征在于， 所述药物制剂其至少包 含上述药物组合物。 6.如权利要求5所述药物制剂， 其特 征在于， 所述药物制剂为包 含脂质体的凝胶剂； 优选的， 所述药物制剂为一种水凝胶 ‑脂质体联合给药系统； 更具体的， 所述给药系统 包含水凝胶， 所述水凝胶上负载有含有权利要求3或4所述药物组合物的脂质体。 7.如权利要求6所述药物制 剂， 其特征在于， 所述水凝胶为温敏型水凝胶， 优选的， 所述 水凝胶为PGLA ‑PEG‑PLGA温敏 水凝胶； 进一 步优选的， 所述水凝胶还修饰有cRGD肽； 所述脂质体由药物组合物和辅料制得， 其中， 所述辅料为氢化大豆磷脂酰胆碱和胆固 醇； 优选的， 所述爱拉斯汀、 氢化大豆磷脂酰胆碱和胆固醇的质量比为 1:1‑4:1， 进一步优选 为1:4:1。 8.权利要求6或7所述药物制 剂的制备方法， 其特征在于， 所述药物制 剂为水凝胶 ‑脂质 体联合给 药系统， 其 通过逆相蒸发法制成； 优选的， 具体制备 方法包括： 将氢化大豆磷脂酰胆碱、 胆固醇、 cRGD修饰的DSPE ‑PEG和爱拉斯汀溶于有机溶液中； 超 声处理后获得粗脂质体， 将所述粗脂质体与TMZ的水溶液混合形成乳液， 去除有机溶剂后， 并经超声和挤出法加工即得。 9.如权利 要求8所述制备方法， 其特征在于， 所述氢化大豆磷脂酰胆碱、 胆固醇、 cRGD修 饰的DSPE‑PEG和爱拉斯汀的质量比为1 ‑4:1:1:1； 优选为 4:1:1:1； 所述有机溶剂为氯仿； 优选的， 所述制备方法还包括将经超声和挤出法制得的脂质体经透析去除未负载的药 物成分。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115192581 A 210.权利要求6或7所述药物制剂在术中原位治疗耐药胶质瘤或制备术中原位治疗耐药 胶质瘤产品的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115192581 A 3